Собственный опыт применения ингибиторов тирозинкиназ EGFR и бевацизумаба при лечении больных немелкоклеточным раком легкого » Библиотека врача

31.1.4. Принципы использования противомалярийных средств

Противомалярийные средства применяют
с целью профилактики и лечения малярии.

Личная
химиопрофилактика имеет в виду
предупреждение развития малярии у
здорового человека при его пребывании
в опасном по заболеваемости малярией
районе. Идеальное средство должно было
бы оказывать спорозоитоцидное действие.

Однако таких препаратов нет, поэтому
используют вещества, влияющие на
преэритроцитарные (первичные тканевые)
формы. Из таких препаратов был отмечен
хлоридин. Чаще всего, с целью личной
химиопрофилактики используют
гематошизотропные средства хингамин,
мефлохин, а также доксициклин1,
которые предупреждают наступление
приступов лихорадки.

Лечение
малярии обычно проводят с помощью
вводимых внутрь гематошизотропных
веществ, влияющих на эритроцитарные
формы плазмодиев (хингамин и др.).

Собственный опыт применения ингибиторов тирозинкиназ EGFR и бевацизумаба при лечении больных немелкоклеточным раком легкого » Библиотека врача

При
лечении малярии, устойчивой к хингамину
и аналогичным препаратам, во многих
случаях хороший эффект дает применение
хинина, хлоридина, сульфаниламидов и
сульфонов.

Нередко
назначают комбинации противомалярийных
средств с разным механизмом действия.

При
быстро развивающейся малярии, особенно
при малярийной коме (осложнение
тропической малярии), гематошизотропные
вещества (например, хинин, хингамин)
обычно вводят парентерально в больших
дозах.

1 Применяют
также маларон (атоваквон прогуанил).

Радикального излечения только
гематошизотропные средства при трех-
и четырехдневной малярии не дают,
поскольку в связи с развитием
параэритроцитарных форм возможны
рецидивы заболевания. Поэтому с целью
профилактики отдаленных рецидивов
(межсезонная, или предэпидемическая,
химиопрофилактика) необходимо
дополнительно назначать препараты,
имеющие тропность к параэритроцитарным
формам (примахин).

Собственный опыт применения ингибиторов тирозинкиназ EGFR и бевацизумаба при лечении больных немелкоклеточным раком легкого » Библиотека врача

Исключением является
тропическая малярия, плазмодии которой,
как уже отмечалось, не имеют в цикле
своего развития параэритроцитарных
форм. Исходя из этого, тропическую
малярию можно радикально вылечить одним
хлоридином.

Основная
задача общественной химиопрофилактики
(коллективная эпидемическая
химиопрофилактика) — предупреждение
передачи малярии от больного человека.
С этой целью назначают гамонтотропные
средства (примахин, хлоридин). В этом
случае в теле комара не образуются
спорозоиты.

Таким
образом, спектр противомалярийного
действия препаратов в значительной
степени определяет показания к их
применению.

31.7. Средства, применяемые при лечении лейшманиозов

Различают
кожный лейшманиоз (один из возбудителей
— Leishmania
tropica) и
висцеральный лейшманиоз (возбудитель
— Leishmania
donovani).

При
лечении висцерального лейшманиоза
(кала-азар) в нашей стране наиболее
широко применяют препарат пятивалентной
сурьмы солюсурьмин.

Собственный опыт применения ингибиторов тирозинкиназ EGFR и бевацизумаба при лечении больных немелкоклеточным раком легкого » Библиотека врача

Вводят препарат парентерально. Большинство
больных переносят его хорошо. Из побочных
эффектов возможны тошнота, головная
боль, кожные высыпания, редко агранулоцитоз.
При передозировке солюсурьмина в
качестве его антидота может быть
использован унитиол.

Из
препаратов пятивалентной сурьмы при
лейшманиозе применяют также натрия
стибоглюконат. Вводят его внутримышечно
и внутривенно. Из отрицательных эффектов
могут возникать рвота, нарушение
аппетита, брадикардия, гипотензия,
загрудинные боли.

Следует
учитывать развитие устойчивости
лейшманий к препаратам сурьмы.

Оба
препарата сурьмы эффективны и при кожном
лейшманиозе.

Местное
лечение при кожном лейшманиозе заключается
в пропитывании инфильтратов раствором
акрихина.

Для
резорбтивного действия используют
антибиотик группы аминогликозидов
мономицин, обладающий высокой
противолейшманиозной активностью.
Наряду с эффективностью при кожном
лейшманиозе он характеризу- ется довольно
широким спектром антибактериального
действия.

31.8. Средства, применяемые при лечении трипаносомоза

Краткая характеристика больных (N = 86)

Возбудителями
трипаносомоза являются Tripanosoma
gambiense и Tripanosoma
rhodesiense, вызывающие
сонную болезнь, а также Tripanosoma
cruzi, с
которой связана болезнь Чагаса.

Из
органических препаратов мышьяка при
сонной болезни (распространена в Южной
Африке) применяют меларсопрол, который
хорошо проникает через гематоэнцефалический
барьер и является препаратом выбора
при лечении этого заболевания.

Кроме
того, используют ароматический диамидин
пентамидин и полианионное соединение
сурамин. Однако последние два препарата
не проникают в мозг, и поэтому их применяют
на ранних стадиях болезни, когда в
процесс еще не вовлечена ЦНС. Препараты
довольно токсичны и вызывают много
побочных эффектов.

При болезни Чагаса (Южная Америка)
применяют примахин (см. противомалярийные
средства), антибиотик пуромицин и ряд
других препаратов.

Препараты

Название

Средняя
терапевтическая доза для взрослых;
путь введения

Форма
выпуска

Хингамин
— Chingaminum

Внутрь,
внутримышечно и внутривенно 0,5
г

Порошок;
таблетки по 0,25
г; ампулы по 5 мл 5% раствора

Хлоридин
— Chloridinum

Внутрь 0,01
г

Порошок;
таблетки по 0,005 и

0,01
г

Хинина
гидрохлорид —Chinini
hydrochloridum

Внутрь
0,25-0,5 г; подкожно 1
г; внутривенно 0,5
г

Порошок;
таблетки по 0,25 и 0,05
г; ампулы по 1 мл 50% раствора

Примахин
— Primachinum

Внутрь 0,009
г

Таблетки
по 0,003 и 0,009
г

Метронидазол
Metronidazolum

Внутрь
0,25-0,5 г; интравагинально0,5 г

Таблетки
по 0,25 и 0,5
г; суппозитории и таблетки вагинальные
по 0,5
г

Хиниофон
— Chiniofonum

Внутрь 0,5
г

Порошок;
таблетки по 0,25
г

Эметина
гидрохлорид —Emetini
hydrochloridum

Подкожно
и внутримышечно

0,015
г

Порошок;
ампулы по 1 мл 1% раствора

Трихомонацид
Trichomonacidum

Внутрь
0,1-0,15 г; интравагинально0,05 г

Таблетки
и суппозитории вагинальные по 0,05
г

Мономицин
— Monomycinum

Внутрь
и внутримышечно 0,25
г; местно в виде 2-3% мази

Таблетки
по 0,25
г; флаконы по 0,25 и 0,5
г(растворяют перед употреблением)

Солюсурьмин
Solusurminum

Внутривенно
0,05-0,075 г

Ампулы
по 10 мл 20% раствора

Аминохинол
Aminochinolum

Внутрь 0,15
г

Порошок;
таблетки по 0,025 и

0,05
г

34.7. Цитокины

Ряд
цитокинов используется при лечении
опухолевых заболеваний. Одной из
эффективных групп цитокинов являются
интерфероны, обладающие иммуностимулирующим,
антипролиферативным и противовирусным
эффектами.

В медицинской практике в
комплексной терапии некоторых опухолей
применяется рекомбинантный человеческий
интерферон-α. Он активирует макрофаги,
Т-лимфоциты и клетки-киллеры. Оказывает
благоприятное действие при ряде

опухолевых
заболеваний (при хронической миелоидной
лейкемии, саркоме Капоши и др.). Вводят
препарат парентерально. Из побочных
эффектов отмечаются лихорадка, головная
боль, миалгия, артралгия, диспепсические
явления, угнетение кроветворения,
нарушение функций ЦНС, дисфункция
щитовидной железы, нефрит и др.

Противоопухолевая активность отмечена
также у интерлейкина-2 (пролейкин). Он
стимулирует пролиферацию и дифференцировку
Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток,
а также активирует макрофаги, усиливает
пролиферацию В-лимфоцитов и повышает
активность клеток-киллеров.

Получают
препарат методом генной инженерии.
Вводят парентерально. Интерлейкин-2
может вызывать ряд тяжелых побочных
эффектов (выраженную гипотензию, отек
легких, угнетение кроветворения,
нефротоксическое действие, неблагоприятное
влияние на ЦНС, аллергические реакции
и др.).

Как
уже отмечалось, колониестимулирующие
факторы (см. главу 18), являющиеся
цитокинами, применяются при угнетении
кроветворения, вызванного противобластомными
средствами.

Аннотация

Справочная информация: хорошо известно, что раковые клетки характеризуются утратой или снижением регуляции молекул HLA-класс-I, которые необратимы и непоправимы. Это приводит к полной невозможности T-клеток лизировать клетки опухоли.

Следовательно, большее внимание нужно уделять эффекторным клеткам врожденной иммунной системы, которые способны убить опухолевые клетки, лишенные комплексов MHC . Однако параллельно с ростом опухоли возрастает и ингибирование опухолью клеток Типа 1, в результате чего активность клеток врожденного иммунитета снижается.

Материалы и методы: У 74-летней пациентки с неоперабельной аденокарциномой легких было отмечено прогрессирование заболевания после четырех циклов Карбоплатина и Паклитаксела. Вторая линия лечения включала 75 мг/сут Эрлотиниб (Terceva) и проводилась в течение семи месяцев.

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Лечение рака полипов чистотелом

Терапия этим ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) проводилась в сочетании с лечением два раза в неделю стандартизированными растительными иммуномодуляторами – 0.75 НГ/кг лектина омелы и 0,45 мг/кг арабиноксилана, содержащими молекулярные структуры ПАМП (Патоген-Ассоциированные Молекулярные Паттерны), которые способны стимулировать клетки врожденной иммунной системы Тип-1.

Результаты: После курса химиотерапии до начала второй линии терапии пациентка находилась в терминальной фазе болезни, требующей интенсивного лечения. У нее были выявлены множественные метастазы в печени, лимфатических узлах и плевре.

Вывод: Данный клинический случай может поддерживать гипотезу о том, что с помощью синергического действия ингибиторов EGFR и иммуномодуляторов, активирующих клетки иммунной системы Тип 1, можно подавлять рост опухоли. Чтобы окончательно прояснить этот вопрос, необходимы дальнейшие клинические исследования.

Материал и методы

IscadorRis – это ферментированный водный растительный экстракт омелы, изготавливаемый и поставляемый компанией Weleda AG (СН-4144 Арлесхайм, Швейцария).

Сахар-связывающая активность лектинов доступного в продаже экстракта омелы (IscadorR М spec 5 мг) оценивалась в научно-исследовательской лаборатории фармацевтико-химического факультета Медицинского университета города Печ.

Определение уровня связывания сахаров лектинами из экстракта омелы (ML) проводилось по оптимизированной методике ELLA, опубликованной ранее [9]. Стандартизированные ME представлены в виде колоколообразной кривой отношения доза-ответ, при этом с помощью здоровых добровольцев была установлена наиболее эффективная доза гликопротеидов – 0.5 — 1.0 НГ/кг. Для иммунологически оптимального эффекта подкожные инъекции проводились дважды в неделю.

Второй используемый в комплексном лечении больных иммуномодулирующий препарат – BioBran/MGN-3, изготавливаемый и поставляемый фармацевтической компанией Daiwa Pharmaceutical Co, Ltd, Токио, Япония. BioBran/MGN-3, состоит из денатурированной гемицеллюлозы.

BioBran/MGN-3 стандартизирован по основному химическому компоненту: арабиноксилану с сахарами ксилозой (в основной цепи) и полимером арабинозы (в боковой цепи). Представленным в отчете пациентам BioBran/MGN-3 давали перорально в дозах 45мг/кг два раза в неделю параллельно с терапией оптимизированными дозами лектинов экстракта омелы.

В исследование, изучавшее ТКИ, были включены 86 больных неоперабельным или рецидивным НМРЛ, у которых отмечалось прогрессирование на фоне проведения стандартных режимов химиотерапии. Исключение составили 5 пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, имеющие противопоказания к проведению традиционного лекарственного лечения.

Результаты ТКИ EGFR(эрлотинибом и гефитинибом) больных распространенным НМРЛ

Таким больным ТКИ назначали в 1-й линии терапии. У 38 из 86 больных образцы опухолевой ткани были доступны иммуногистохимическому (ИГХ) и генетическому исследованиям, для которых использован биопсийный материал опухолевой ткани легкого, полученный от 38 пациентов до начала специфического лечения.

Моноклональные антитела

Разработка гибридомной технологии и возможность получения моноклональных противоопухолевых антител открывают новые перспективы в развитии прицельной биологической терапии.

Гибридомные монокпональные антитела находят применение также в диагностике опухолей и определении стадии опухолевого процесса (иммуногистохимическое исследование и радиоиммунодетекция). Недавно были получены данные об эффективности специфических моноклонапьных антител в лечении солидных опухолей.

Для улучшения результатов химиотерапии можно дополнительно назначить новые средства, модифицирующие биологический ответ опухоли. Их уже начали применять при лечении рака молочной железы и толстой кишки.

Приблизительно в 30% случаев при раке молочной железы отмечают гиперэкспрессию опухолевыми клетками мембранного рецептора ростового фактора, кодируемого геном HER-2/neu. Гиперэкспрессия этого генного продукта, по-видимому, свойственна опухолям с более агрессивным ростом и может быть подтверждена методом флуоресцентной гибридизации in situ (Fish).

Интенсивность экспрессии в метастазах остается такой же, как в первичной опухоли. Трастузумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела для внутривенного введения, связывающиеся с белком HER-2/neu и блокирующие передачу сигнала, тем самым подавляя рост опухолевых клеток и уменьшая злокачественный потенциал опухоли.

Клинический эффект монотерапии этим препаратом у больных с рецидивным раком молочной железы, экспрессирующем в избытке белок HER-2/neu, у которых лечение по крайней мере одним из традиционных методов оказалось безрезультатным, составляет приблизительно 15%, а если такое лечение не проводили — 26%.

Существует отчетливый синергизм между трастузумабом и некоторыми стандартными цитотоксическими препаратами, применяемыми для лечения метастатического рака молочной железы, такими как доксорубицин, алкилирующие препараты и винорелбин.

Трастузумаб обычно хорошо переносят больные, и при его назначении пациентам, получающим стандартную химиотерапию, частота большинства токсических эффектов не увеличивается. Тем не менее, у 5% больных, особенно получавших антрациклины, развивается выраженная кардиомиопатия.

Место трастузумаба в адъювантной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/пеи изучали в крупном рандомизированном исследовании. Предварительные результаты оказались обнадеживающими и послужили основанием для применения этого препарата без официального разрешения у больных раком молочной железы без метастазов при высоком риске осложнений.

Приблизительно в 80% случаев рака толстой кишки опухолевые клетки экспрессируют РЭФР. Полагают, что стимуляция РЭФР играет роль в пролиферации опухолевых клеток при этом заболевании и, возможно, способствует развитию метастазов.

Цетуксимаб представляет собой гуманизированные мышиные моноклональные антитела (химерные антитела) для внутривенного введения, связывающиеся с РЭФР. Получены данные, свидетельствующие об эффективности применения этого препарата у больных метастатическим раком толстой кишки, клетки которого экспрессируют РЭФР, после безуспешного лечения иринотеканом.

Хотя клинический эффект был получен лишь у 11% больных, в тех случаях, когда цетуксимаб назначали на фоне продолжающегося лечения иринотеканом, этот показатель достигал 23%. Цетуксимаб увеличивал также продолжительность жизни больных без прогрессии опухоли (1,5 мес и 4,1 мес соответственно), однако повышает ли он выживаемость в целом — предстоит выяснить.

В отличие от лечения трастузумабом, когда эффективность препарата можно предсказать на основании гиперэкспрессии белка HER-2/neu, при лечении цетуксимабом одного лишь знания об экспрессии РЭФР недостаточно для прогнозирования эффекта.

Мутации EGFR (N = 12; 31,6 %)

Дальнейшие исследования будут направлены на поиски критериев, позволяющих выявить больных, у которых лечение моноклональными антителами окажется эффективным, выяснить возможность применения цетуксимаба как препарата первого ряда, а также эффективность комбинированной терапии цетуксимабом и оксалиплатином в клинике, учитывая обнадеживающие результаты предварительных исследований.

Побочные эффекты цетуксимаба включают аллергические реакции (приблизительно в 3% случаев) и угревидную сыпь (возможно, связанную с избыточной экспрессией РЭФР в базальном слое эпидермиса).

Сосудистый фактор роста эндотелия— еще один фактор роста, стимулирующий пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез при раке толстой кишки. Эффективность антагониста этого фактора бевацизумаба, представляющего собой моноклональные антитела к СЭФР, была исследована у больных метастатическим раком толстой кишки.

Препарат был включен в несколько стандартных схем химиотерапии. Результаты II фазы клинических испытаний бевацизумаба в качестве препарата первого ряда показали, что назначение его в сочетании со фторурацилом и кальция фолинатом (лейковорином) больным, которым ранее химиотерапию не проводили, повышает частоту ремиссий, увеличивает продолжительность жизни без прогрессии опухоли и повышает выживаемость в целом.

В дальнейшем была проведена III фаза рандомизированных клинических испытаний с применением двойного слепого контроля. Химиотерапию по схеме IFL (иринотекан и кальция фолинат) комбинировали с бевацизумабом.

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Рак желудка лечение - Народное лечение рака желудка

Частота ремиссии увеличилась с 35 до 45%, продолжительность жизни без прогрессии опухоли увеличилась с 6,2 до 10,6 мес, а медиана выживаемости — с 15,6 до 20,3 мес. По-видимому, эффективно также назначение бевацизумаба в качестве препарата второго ряда.

Медиана выживаемости при лечении по схеме FOLFOX (оксалиплатин, кальция фолинат-5-ФУ), по данным литературы, увеличилась с 10,7 до 12,5 мес. Молекулярные маркеры, позволяющие предсказать эффект лечения этим препаратом, пока не выявлены.

Токсичность бевацизумаба пока также не изучена. Он замедляет заживление ран, способствует перфорации желудка и кишечника, образованию свищей (общая частота этих осложнений не превышает 1%) и вызывает протеинурию.

К
препаратам моноклональных антител
относится трастузумаб (герцептин). Его
антигенами являются HER 2-рецепторы
раковых клеток молочной железы.
Гиперэкспрессия этих рецепторов,
определяемая у 20-30% больных, приводит к
пролиферации и опухолевой трансформации
клеток.

Применяют
трастузумаб при раке молочной железы
с метастазами при гиперэкспрессии HER
2-рецепторов.

Действие
препарата моноклональных антител
ритуксимаба (мабтера) направлено на
другую «мишень». Он взаимодействует с
СД20 антигеном, локализованным на
мембранах В-клеток неходжкинских лимфом,
что и определяет показания к его
применению.

Разрешен
к применению и ряд других противобластомных
препаратов из группы моноклональных
антител (панорекс, милотарг, кампат и
прочие).

Моноклональные
антитела получают методом генной
инженерии. Вводят эти препараты путем
внутривенной инфузии. Целесообразно
комбинировать их с другими противобластомными
средствами.

Побочные
эффекты наблюдаются у большинства
пациентов. Характер их весьма разнообразен.
Возможны лихорадка, тошнота, рвота,
кожная сыпь, головная боль, отеки,
гипотензия, бронхоспазм, кашель,
лимфопения, лейкопения и др. Трастузумаб
может вызывать кардиомиопатию.

Характеристика больных (N = 60)

Особое место занимает бевацизумаб
(авастин) — препарат моноклональных
антител, ингибирующий фактор роста
эндотелия сосудов, что нарушает его
взаимодействие с рецепторами. В результате
этого происходит подавление роста новых
сосудов (ангиогенеза) в опухоли, что
нарушает ее оксигенацию и поступление
к ней питательных веществ.

В итоге — рост
опухоли замедляется. Препарат рекомендован
для комплексной терапии колоректального
рака в комбинации с другими противоопухолевыми
средствами (с фторурацилом и пр.). Вводят
бевацизумаб внутривенно.

Обсуждение

Экспрессия EGFR при раке легких отмечается в 40% — 80%, что делает его привлекательной мишенью для молекулярного вмешательства при этом заболевании. Эрлотиниб принадлежит к первым селективным агентам тирозинкиназы в EGFR.

Клинические исследования пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), которые ранее прошли курс химиотерапии, обнаружили скорость реакции на ингибитор тирозинкиназы EGFR от 8% до 15% [10,11].

В больших рандомизированных исследованиях пациентов с распространенным НМРЛ терапия Эрлотинибом была связана со значительно большей продолжительностью выживаемости без прогрессирования (2.2 и 1.8 месяцев) и общей выживаемости (6.7 и 4.7 месяца) [11,12].

Интересно, что в крупномасштабном исследовании, при котором медианы выживаемости 1466 пациентов сравнивались после химиотерапии (75 мг/м2 Docetxel каждые 3 недели) и после лечения ингибиторами РEGF (250 мг/день Гефитиниб), никаких существенных различий не было обнаружено [13].

Таким образом, полезное сочетание ингибиторов EGF со стандартизированными растительными иммуномодуляторами, имеющими патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП), может открыть новые перспективы в исследовании EGF.

Стандартизированные растительные экстракты вносят в клиническую практику много плюсов: они не вызывают каких-либо побочных эффектов, они хорошо переносятся, при их приеме не наблюдается серьезных нежелательных явлений [14,15].

МГН-3/BioBran® является модифицированным препаратом арабиноксилана, полученным из рисовых отрубей. Было установлено, что он может стимулировать клетки естественной иммунной системы Тип-1, и это с большой вероятностью происходит благодаря ПАМП-подобным свойствам компонентов арабиноксилана [16-18].

Характеристика больных (N = 75)

Постоянно растущее количество доказательств поддерживает предположения об опухоль-ингибирующем действии MGN3/BioBran [18-20]. Трехлетнее рандомизированное клиническое исследование показало значительное увеличение выживаемости пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой после сочетания химиотерапии с арабиноксиланом по сравнению с проведением только курса химиотерапии [18].

До сих пор стандартизированные по лектину препараты экстракта омелы не были исследованы в проспективных, рандомизированных и контролируемых клинических испытаниях. Однако заслуживают внимания предыдущие клинические случаи[19,20], касающиеся лечения пациентов с саркомой или с метастазами в печень, показавшие удивительную ремиссию под действием иммуномодулирующего лечения с применением растительных экстрактов, которые были стандартизированы по уровню содержания лектина омелы (МЛ).

Как сообщалось ранее [9], ML, экстрагированный из листьев и стеблей экстракт омелы, и арабиноксилан, мягко экстрагированный из рисовых отрубей, могут выступать в качестве патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (ПАМП-структур), которые способны связываться с соответствующими паттерн-распознающими рецепторами (ПРР) (в случае лектина — это ганглиозиды с окончаниями Neu5Ac Альфа-2-бета-6Gal 1-4GlcNAc-остатками, в случае арабиноксилана – лиганды пектинов) на мембранах фагоцитирующих клеток Типа-1 (например, макрофагов М1 или CD1 дендритных клеток).

Как известно, ПАМП-ПРР комплексы на мембранах фагоцитирующих клеток Типа-1 генерируют провоспалительные цитокины и IL-12, активируя цитотоксические эффекторные клетки, такие как натуральные киллеры (NK) и NK-T клетки, которые являются мощными ингибиторами опухолевого роста [5,6,21-24].

Поскольку NK-клетки постоянно присутствуют в периферической крови, они очень подходят для контроля уровня активации клеточных каскадов Тип-1 в иммунной системе. Контроль NK клеток в периферической крови показал, что эффективность лектина омелы синергетически возрастает при его сочетании с арабиноксиланом [25].

Собственный опыт применения ингибиторов тирозинкиназ EGFR и бевацизумаба при лечении больных немелкоклеточным раком легкого » Библиотека врача

EGF-сигнализация часто дизрегулируется при различных формах рака. Онкогенные сигнальные белки репрограммируют метаболизм раковых клеток, чтобы увеличить выработку метаболитов гликолиза, способствующих росту опухоли.

Было показано, что сигнальные EGF способствуют усилению гликолиза, что приводит к накоплению метаболических интермедиатов [26]. Один из этих полупродуктов, фруктоза 1.6 бифосфат, непосредственно связывается с EGFR и усиливает его активность.

Даный клинический случай свидетельствует о том, что улучшение регуляции EGFR-активируемой сигнализации и параллельное улучшение дизрегуляции в иммунной системе может открыть новые перспективы исследования опухолей.

Могут ли полярность иммунной системы и полярность нейроэндокринной системы быть связаны друг с другом сильнее, чем это предполагалось до сих пор? Мы должны научиться модулировать объединенные регуляторные оси этих систем.

Результаты

У 74-летней пациентки (женщины) аденокарцинома средней и нижней доли правого легкого была впервые диагностирована в феврале 2015 года. В марте 2015 года была проведена торакотомия и найдено неоперабельное распространение.

В это же время на КТ и при гистологическом исследовании были обнаружены метастазы в печени, лимфатических узлах и плевре (T4N2M1) . С апреля 2015 года по июнь 2015 проведено лечение, включавшее четыре цикла Карбоплатина (110 мг/м2) и Паклитаксела (90 мг/м2).

Молекулярно-генетические исследования клеток ее опухоли показали в 19-ом экзоне гена EGFR 47-S752 del мутации в соотношении 23%. Поэтому в июле 2015 года химиотерапии была прекращена и начата терапия второй линии эрлотинибом (Тарцева).

Помимо лечения Эрлотинибом проводилась иммуномодулирующая терапия с использованием стандартизированных растительных экстрактов. Больная 2 раза в неделю получала 0.75 НГ/кг лектина омелы в форме стандартизированного экстракта омелы и 45 мг/ кг арабиноксилана в форме стандартизированного препарата BioBran/МГН-3.

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Лечение рака при диабете

Начало этой комбинационной терапии сопровождалось появлением аномального побочного эффекта:

  • Без Тарцева при приеме иммуномодуляторов обычно отмечалось лишь незначительное повышение температуры тела.

  • При комбинации экстрактов растений с Эрлотинибом у больной была отмечен подъем температуры до 39.5°C, что, предположительно, произошло вследствие синергетического действия препаратов на клетки иммунной системы Тип-1.

Поэтому в дальнейшем в дни иммуномодулирующей терапии (два раза в неделю) Эрлотиниб пациентке не давали.

В октябре 2015 года после семи месяцев лечения по результатам КТ была установлена почти полная ремиссия (complect remission, CR) первичной опухоли и полная ремиссия (CR) всех метастазов (рис. 1 и 2). Качество жизни пациентки сейчас отличное, трудоспособность 100%.

Рис. 1. Исследования КТ легких у пациентки с неоперабельной аденокарциномой на границе средней и нижней правой долей, которые сопровождались обширными ателектазами: 1/А. перед курсом химиотерапии; 1/B.

после четырех циклов Карбоплатина (110 мг/м2) и Паклитаксела (90 мг/м2); 1/С. Через семь месяцев после комбинированного лечения Эрлотинибом (75 мг пять раз в неделю) и стандартизированными растительными иммуномодуляторами, получаемыми в форме 0.75 НГ/кг лектина омелы и 45 мг/кг арабиноксилана.

Рис. 2. КТ-Исследование метастазов печени у пациентки с неоперабельной аденокарциномой: 2/ А. перед курсом химиотерапии; 2/B. после четырех циклов Карбоплатина (110мг/м2) и Паклитаксела (90 мг/м2); 2/С.

Собственный опыт применения ингибиторов тирозинкиназ EGFR и бевацизумаба при лечении больных немелкоклеточным раком легкого » Библиотека врача

Через семь месяцев после комплексного лечения Эрлотинибом (75 мг пять раз в неделю) и стандартизированными растительными иммуномодуляторами, получаемыми в форме 0.75НГ/кг лектина омелы и 45 мг/кг арабиноксилана.

Лечение проведено двумя ингибиторами EGFR: гефитинибом в дозе 250 мг и эрлотинибом в дозе 150 мг на ежедневный прием непрерывно до прогрессирования или развития тяжелой токсичности.

Демографические и клинические характеристики больных обобщены в табл. 1.

Эффективность лечения оценена для 85 пациентов обеих групп и каждой группы в отдельности. Одна больная умерла через 4 недели после начала приема гефитиниба от легочного кровотечения. Результаты лечения ТКИ представлены в табл. 2.

Нежелательные явления присутствовали в различной степени интенсивности у 65 % больных. Чаще других возникали кожная сыпь (63 %) и диарея (17,4 %). Медикаментозная коррекция диареи лоперамидом потребовалась 5,8 % больных. При этом не было перерыва в лечении и редукции дозы.

Кожная токсичность проявлялась сухостью кожи, зудом, покраснением, сыпью в виде макул и папуло-пустулезных элементов, а также их сочетанием. Наиболее часто сыпь локализовывалась на верхней половине туловища, лице и волосистой части головы.

В большинстве случаев высыпания появлялись на 1-й или 2-й неделе лечения и самостоятельно уменьшались или совсем исчезали через 2–3 месяца приема ТКИ. Иногда требовалась косметическая и/или медикаментозная коррекция кожных проявлений.

Собственный опыт применения ингибиторов тирозинкиназ EGFR и бевацизумаба при лечении больных немелкоклеточным раком легкого » Библиотека врача

Была выявлена зависимость эффективности лечения от наличия кожных проявлений. Объективный эффект (ОЭ) у пациентов с наличием кожной сыпи составил 26 %, у больных без кожной сыпи – 6,2 % (p = 0,02). Медиана времени до прогрессирования (МВДП) у больных, не имевших сыпи, составила 2,7 месяца, тогда как у больных с сыпью достигла 5,6 месяца (p = 0,27).

Медиана общей выживаемости (МОВ) имела достоверные различия и составила 6,9 месяца у больных без кожной сыпи и 16,6 месяца у больных с наличием таковой (p = 0,03). Было выполнено генетическое исследование 38 больных методом микродиссекции парафиновых срезов и выделения опухолевой ДНК.

Оценка непосредственной эффективности лечения проведена всем 12 пациентам с мутациями EGFR. Всего было зарегистрировано 1 полная и 4 частичные ремиссии. Стабилизация болезни отмечена у 4 (33 %) больных. Таким образом, ОЭ в этой популяции составил 42 %, контроль роста опухоли (КРО) — 75 %.

Эффективность лечения 26 пациентов с отсутствием мутаций EGFR выглядела следующим образом: ОЭ у 2 (7,7 %) больных – 1 полная и 1 частичная ремиссии. Стабилизация болезни зарегистрирована у 6 (23 %) больных, прогрессирование болезни — у 18 (69,3 %), КРО отмечено у 8 (30,7 %) больных.

При сравнительной оценке групп больных с наличием и отсутствием мутаций EGFR различия в группах достигли статистической значимости в отношении объективного эффекта (p = 0,02), контроля роста опухоли (p = 0,016) и прогрессирования болезни (p = 0,016).

МВДП у пациентов с выявленными мутациями EGFR составила 13,8 месяца, тогда как у больных с отсутствием таковых — 2,7 месяца. Данные различия имеют выраженную тенденцию к статистической значимости (p = 0,05).

Мутация в экзоне 2-го гена KRAS (миссенс-мутация Gly12) обнаружена у 4 (10,5 %) больных НМРЛ: в 3 аденокарциномах и одном плоскоклеточном раке легкого. У 1 больного найдена как делеция в 19-м экзоне EGFR, так и мутация во 2-м экзоне гена KRAS.

У троих из четверых больных, имеющих в опухоли мутацию KRAS, отмечено прогрессирование заболевания на фоне лечения ингибиторами EGFR. Один больной с сочетанной мутацией EGFR и KRAS лечился с частичным эффектом.

Таким образом, нами отмечена стойкая тенденция к улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения пациентов с распространенным НМРЛ, имеющих в опухоли активирующие мутации EGFR.

Мы также изучали эффективность бевацизумаба в комбинации со стандартными режимами паклитаксел карбоплатин и гемцитабин цисплатин для больных диссеминированным неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших химиотерапию.

В исследование были включены 135 больных. Характеристика пациентов, получавших в 1-й линии паклитаксел карбоплатин с или без бевацизумаба, представлена в табл. 4.

ОЭ в группе без добавления бевацизумаба составил 20,0 против 43,3 % для пациентов, получавших химиотерапию в комбинации с бевацизумабом, МВДП составила 4 против 7 месяцев, МОВ – 9,1 против 15,6 месяца соответственно.

Аналогичный сравнительный анализ был проведен для режима гемцитабин цисплатин в комбинации с бевацизумабом или без него. Характеристика больных представлена в табл. 5. Объективный эффект составил 24 % при использовании стандартного режима химиотерапии и 47 % при добавлении бевацизумаба, КРО –77 и 93 % соответственно.

Таким образом, на основании проведенного анализа показано, что добавление бевацизумаба к стандартной химиотерапии паклитаксел карбоплатин или гемцитабин цисплатин улучшает общую выживаемость, частоту объективного эффекта и выживаемость без прогрессирования заболевания у больных НМРЛ по сравнению с одной химиотерапией.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями: