Тактика лечения рака печени

Аблация

Метастазы в печени можно уничтожить с помощью радиочастотной аблации (РЧА)
– процедуры, во время которой в узел вводят иглу-электрод и подают на нее
ток высокой частоты. Опухолевая ткань сильно нагревается и погибает. Для
того чтобы можно было провести РЧА, должны быть соблюдены некоторые
условия:

  • В печени не более 5 узлов. Желательно, чтобы диаметр каждого из них был
    не более 4 см.
  • Очаги хорошо видны во время УЗИ, компьютерной томографии.
  • Очаги «удобно» расположены: в них можно ввести иглу через кожу, не
    повредив крупные кровеносные сосуды.

RTKs плюс химиотерапия

Сорафениб получил одобрение FDA для лечения распространенного гепатоцеллюлярного рака в ноябре 2007 года. Гепатоцеллюлярная карцинома – одна из самых устойчивых к химиотерапии злокачественных опухолей.

До относительно недавнего времени подтвержденных исследованиями вариантов системного лечения не существовало. Единственным агентом с подтвержденной, в рандомизированных клинических исследованиях, эффективностью является сорафениб.

В рандомизированном контролируемом исследовании было показано удлинение общей выживаемости больных в группе сорафениба по сравнению с плацебо (10,7 мес против 7,9 мес, р=0,0006) и снижение риска смерти на 31%. Сорафениб назначается в дозе 800 мг/сут (2 таб по 200мг 2 раза в день).

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19228077

Японское исследование 2017 года делает выводы. Системная терапия гепатоцеллюлярной карциномы резко изменилась после одобрения к лечению сорафениба в 2007 году. Сорафениб оказывает дополнительный терапевтический вариант для пациентов метастазами в сосуды.

В результате чего улучшается выживаемость даже у пациентов с поздней стадией Гепатоцеллюлярной карциномы. Однако токсичность сорафениба и недостаточная эффективность — остаются нерешенными вопросами, требующими разработки новых молекулярных таргетных препаратов.

В недавних исследованиях показана эффективность двух молекулярных таргетных препаратов. Это регорафениб, ленватиниб. Другая категория лекарств — это моноклональные антитела, которые убивают раковые клетки. В настоящее время ряд из таких препаратов проверяется в клинических исследованиях — фаза III.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29258077

Химиотерапия гемцитабином и цисплатином иногда используется в неоперабельных случаях развития холангиокарциномы.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22982100

Химиотерапии, включая цисплатин, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин, используются для системного лечения гепатобластомы. Из этих препаратов цисплатин представляется наиболее эффективным. 

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22678761
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21699905

В 2011 году ученые из Медицинского Университета Нара, Япония, решили проверить совместное использование периндоприла (4 мг в сутки) и аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) для лечения гепатоцеллюлярной карциномы у людей (рандомизированное контролируемое исследование) после радикальной терапии с целью снижения риска рецидива.

Наблюдение проводилось 48 месяцев. Отдельно периндоприл и отдельно BCAA не оказали значительного эффекта. Вместе они снизили риск рецидива, а также снизили сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf).

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21874260

2013 год, Медицинский Колледж Асахикавы, Япония. У крыс была искусственно вызвана неалкогольная жировая дистрофия печени, которая в 54,6% случаев переходила в цирроз печени и рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома).

234

Однако в другой группе крыс, которым также пытались индуцировать рак, но кормили телмисартаном, рак печени не развивался. Телмисартан предупредил рак печени у крыс. Телмисартан снизил у крыс маркер разрушения ДНК 8-OHdG, а также сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf).

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22886508
  1. Вакцинация против гепатита В и лечение пациентов, инфицированных гепатитом B или C.
  2. Предупреждение и лечение неалкогольной жировой дистрофии печени.
  3. Избегать чрезмерного, да и вообще, регулярного употребления алкоголя.
  4. Лечение и профилактика возможного цирроза печени.
  5. Сдать анализ на селен. Если есть дефицит селена в крови, то компенсировать селен. Но просто так селен не употреблять. Его избыток тоже вреден.
  6. Пациентам с хроническими болезнями печени нужно делать регулярное обследование на Альфа-фетопротеин — маркер возможного рака печени. В соответствии с международным протоколом обследование на Альфа-фетопротеин нужно проводить 4 раза в год, с периодичностью 1 раз в 3 месяца, среди пациентов с циррозами печени вирусной этиологии и 2 раза в год, с периодичностью 1 раз в 6 месяцев, среди пациентов с циррозами печени невирусной этиологии. Уровень Альфа-фетопротеина 200 нг/мл и выше является показанием к направлению пациента на Мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) печени с болюсным контрастированием. Уровень Альфа-фетопротеина ниже 200 нг/мл диффузные изменения ткани печени при УЗИ — показание на проведение последующего обследования в рамках скрининга через 3-6 месяцев.
  7. Снижение перегрузки печени железом — следить за тем, чтобы ферритин в крови не был выше нормы. 
  8. Избегать ожирения, сахарного диабета.
  9. А уменьшение уровня интерлейкина-6 в плазме крови всего на 1пг/мл снижает риск рака печени на 12%. Следить, чтобы интерлейкин-6 в крови был в норме.
  10. Следить за тем, чтобы маркер разрушение ДНК 8 oxo-DGsn не повышался в динамике наблюдения.
  11. Скрининг (см. список ниже) проводится среди пациентов в группах риска: Группа высокого риска: вирусные гепатиты, циррозы печени невирусной этиологии (каждые 6 месяцев); Группа очень высокого риска: циррозы печени вирусной этиологии (каждые 3 месяца).

Здоровым людям см. ПЛАН АНТИСТАРЕНИЯ

      • Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови); ундевит 1 драже, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), L-лизин 620 мгсульфорафан из брокколи — съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки, после 40 лет на постоянной основе по назначению врача применять статины — если врач посчитает нужным.
      • Днём: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности); витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл); литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день); витамин К2 (МК-7) 300 мкг, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), доксициклин 40 мг в сутки.
      • Вечером: для контроля артериального давления периндоприл от 4 мг в сутки по назначению врача (этот препарат снижает давление, поэтому только врач может назначить дозу)
      • Другие средства: оптимальнокалорийное, но правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.
  • Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови); аспирин 250 мг. через день после еды (а при гастрите 50 мг через день, если уровень тромбоцитов в анализе крови ниже нормы, либо если в анализах крови мочевая кислота (выше 420 мкмоль/л. для мужчин и 350 мкмоль/л.  для женщин), то аспирин нельзя.  Аспирин также нельзя спортсменам из-за риска кровотечений), напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), L-лизин 620 мгсульфорафан из брокколи — съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки, после 40 лет на постоянной основе по назначению врача применять статины — если врач посчитает нужным.
  • Днём: витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл), метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности), литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день), витамин К2 (МК-7) 300 мкг, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), доксициклин 40 мг в сутки.
  • Другие средства: оптимальнокалорийное, но правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.
  • Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови), напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), L-лизин 620 мг (только курсами — месяц через месяц), сульфорафан из брокколи — съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки, после 40 лет на постоянной основе по назначению врача применять статины — если врач посчитает нужным.
  • Днём: витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл), литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день), витамин К2 (МК-7) 300 мкг, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), доксициклин 40 мг в сутки.
  • Вечером: для контроля артериального давления периндоприл от 4 мг в сутки по назначению врача (этот препарат снижает давление, поэтому только врач может назначить дозу). 
  • Другие средства: правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.
  • Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови), литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день), до 65 лет (не старше) аспирин 250 мг. через день после еды (а при гастрите 50 мг через день, если уровень тромбоцитов в анализе крови ниже нормы, либо если в анализах крови мочевая кислота (выше 420 мкмоль/л. для мужчин и 350 мкмоль/л.  для женщин), то аспирин нельзя. Аспирин также нельзя спортсменам из-за риска кровотечений), L-лизин 620 мгсульфорафан из брокколи — съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки
  • Днём: витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл), витамин К2 (МК-7) 300 мкг 
  • Другие средства: правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.

При раке печени таргетная терапия используется в качестве первой линии. Цитостатики (химиотерапия), иммуномодуляторы – это препараты второй линии.

Таргетная терапия

Таргетные препараты при раке печени используются в качестве первой линии медикаментозного лечения

При нерезектабельном раке печени (означает, что его невозможно удалить хирургическим способом) применяется таргетный препарат Нексавар (сорафениб). Он блокирует в опухоли образование новых кровеносных сосудов, тем самым замедляет ее рост.

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Вагинит лекарственные средства

Побочные эффекты Нексавара:

  • усталость,
  • кожная сыпь,
  • потеря аппетита,
  • понос,
  • повышенное кровяное давление,
  • гриппоподобный синдром.

В случае непереносимости пациентом Нексавара, или как альтернатива терапии первой линии, может использоваться аналогичный препарат Ленвима (ленватиниб).

Побочные эффекты Ленвимы:

  • повышение кровяного давления,
  • понос,
  • снижение аппетита,
  • снижение веса,
  • слабость,

Восстановление после лечения

Одно из распространенных осложнений первичного и метастатического рака
печени – нарушение проходимости желчных протоков и оттока желчи. Раньше эту
проблему решали с помощью дренирования: в желчные протоки устанавливали
специальную тонкую гибкую трубку – дренаж.

Более современное решение – стент. Это такой
цилиндрический полый каркас с сетчатой стенкой, обычно изготовленный из
металла. Стент устанавливают в желчные протоки эндоскопически, через
двенадцатиперстную кишку, или, если это невозможно – прямо через кожу, во
время чрескожной чреспеченочной холангиографии.

Полное восстановление занимает до полугода. При отсутствии осложнений и эффективности терапии в этот период самочувствие пациентов постепенно улучшается, исчезают тошнота, нормализуется пищеварение, улучшается общее состояние.

Обязательное условие для полноценного восстановления – соблюдение диеты, богатой углеводами и витаминами, с низким содержанием животных жиров и белковой пищи. Из рациона необходимо полностью исключить консервы, жирные и жареные блюда.

Другие средства лечения рака печени

Трикарбоновых кислот-связывающий белок, также известный как CREBBP. Транскрипционный коактиватор. Аспирин у мышей подавляет CREBBP в раке печени. Ежедневное употребление низких доз аспирина с интерфероном альфа (как показано на рисунке) вызывало уменьшение размеров опухоли печени у мышей значительно сильнее, чем от лечения аспирином или интерфероном альфа по отдельности.

Пропранолол мощно подавляет CREBBP. β2-адренорецепторы находятся главным образом в легких, в желудочно-кишечном тракте, печени, матке, в гладких мышцах сосудов, а также в скелетных мышцах. Пропранолол блокирует β2-адренорецепторы и показывает в исследованиях значимое снижение заболеваемости раком печени у пациентов с циррозом печени последней стадии.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11988078
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22869451

Но теперь вернемся к аспирину. 2012 год. Национальный институт рака и Национальный институт здоровья, США. На основе анализа ретроспективных исследований с общей численностью 300504 человек в возрасте от 50 до 71 лет был сделан вывод, что использование аспирина было связано с уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Данные были рассчитаны с поправкой на возраст, пол, курение, расу, употребление алкоголя, диабет, индекс массы тела. Также на клеточных культурах в 2016 году в исследовании от Университета Сычуань (Китай) было показано, что комбинация аспирина и сорафениба приводит к гораздо большей гибели клеток гепатоцеллюлярной карциномы у мышей.

Тактика лечения рака печени

На рисунке слева показаны результаты двух независимых экспериментов. Видно, что на первом графике даже самое эффективное из известных лекарств от гепатоцеллюлярной карциномы не давало результата, как и аспирин.

На втором графике на пролиферацию клеток влияли и аспирин, и, еще сильнее, сорафениб. Однако, лечение одновременно и аспирином, и сорафенибом показывает в обоих случаях значительный результат. К сожалению в клинических испытаниях на людях так может и не работать.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23197492
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26918349

Потребление кофе было связано со снижением риска рака печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23934579
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21406107

Витамин Д3

Витамин Д3 нужен для профилактики рака печени. По данным Университета Гете (Германия) от 2014 года и от Университета Джонса Хопкинса (США), при дефиците витамина Д в анализах крови рак печени развивается намного быстрее, а прогноз на выживание значительно хуже.

Китайские ученые из Сианьского Транспортного Университета в 2013 году показали, что усиленный рост опухоли печени связан с повышенным уровнем провоспалительного цитокина интерлейкина-6, которые тем выше, чем ниже уровень Витамин 25(OH)D в анализах крови.

На рисунке слева видно, что чем выше уровень витамина Д в крови, тем ниже интерлейкина-6, медленнее развивается опухоль печени. Также на рисунке на примере пробирок видно, как меньше клеток рака печени, если добавить в опухоль витамин д.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24684435
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23992309
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24451003

Тактика лечения рака печени

Кроме того, как мы говорили ранее, жировая дистрофия печени, вирусный гепатит печени и цирроз печени — это самые главные факторы развития рака печени. И важно, что витамин Д3 лечит жировую дистрофию печени, алкогольные заболевания печени, а дефицит витамина 25(OH)D в крови связан с циррозом печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23855296

Фиброз печени — это процесс, приводящий к циррозу. Дефицит витамина D распространен у больных с тяжелым фиброзом печени. Биологически активный витамин Д подавляет образование коллагена в печени. Коррекция дефицита 25(OH)D в анализах крови у пациентов с хронической болезнью печени является потенциальной терапией для подавления прогрессирования фиброза печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23413886

Таурин

Аминокислота таурин обладает профилактическим, а также терапевтическим действием против поражения печени лекарствами (в частности противогрибковыми препаратами или парацетамолом), алкоголем и др. Кроме того таурин вызывает апоптоз (самоуничтожение) человеческих клеток рака печении, правда пока только в пробирке, на людях исследования не проводились.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26170934
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22918604
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20166895

Нельзя говорить о возможности вылечить гепатоцеллюлярный рак народными средствами. Растительные настои применяются вместе с химиотерапевтическими препаратами, лучевыми облучениями.

Традиционное лечение рака печени народными средствами проводится чистотелом, так как растение содержит около 20 ядовитых веществ, способных уничтожать человеческие клетки. Использовать лекарство можно только после правильного подбора дозы. Рецепт должен рекомендовать онколог из-за содержания ядовитых веществ в чистотеле.

Если у человека рак печени, лечение назначается только онкологами. Требуется изучение многих аспектов здоровья пациента.

Алкалоиды в составе растения при превышении дозы способны спровоцировать паралич центральной нервной системы. Цитостатический эффект средства достигается путем блокады размножения и прекращения необходимых для клеточной жизнедеятельности ферментативных реакций.

Самостоятельно употреблять ядовитые растения не следует даже при раке, так как алкалоиды действуют двояко. Разный химический состав обладает тропностью к определенным тканям. Точкой приложения действующих веществ не обязательно будут гепатоцеллюлярные клетки.

Примерные рецепты терапии печеночной опухоли народными средствами:

  1. Булавовидный плавун используется при лечении разных злокачественных новообразований. Для многих людей раствор плавуна стал целебным настоем, спасшим жизнь. Лучше использовать растение на раннем этапе раковой опухоли. Применяется в виде чая путем растворения 4 ложек средства в 0,5 литрах кипятка. Употреблять 4 раза за день. Вначале применяется 200 мл лекарственного средства перед едой. Вторая порция – за 30 минут до обеда. Продолжайте терапию до клинического исчезновения ракового новообразования. Горький привкус при желании разбавляется медом;
  2. Спиртовые настойки болиголова применяются в народной медицине даже когда выявлено метастазирование опухоли. Содержание ядовитых веществ позволяет уничтожить злокачественные клетки. Вытяжки и спиртовые настройки применяются на любой стадии новообразования. Для приготовления лекарства подходят молодые побеги. Их измельчают на мясорубке или кофемолке. Залейте смесь спиртовым раствором, дайте настояться 14 дней (в холодильнике). Применяйте в зависимости от стадии опухоли. На первый день – 1 капля раствора утром, на четвертый – 4 капли, и так далее до достижения дозы в 41 каплю. Терапия спиртовой настойкой болиголова осуществляется по аналогичной схеме;
  3. Шалфей, картофель, овощные соки по методу Рудольфа Брюса эффективны против рака, что доказано миллионами спасенных жизней во всем мире. Автор советует пить овощные соки, чай с шалфеем, картофельный отвар. Утром выпейте половину стакана почечного чая. Через некоторое время принимается напиток из шалфея. Еда потребляется в привычном ритме. Вечером пить нужно овощной сок, а затем чай с шалфеем. Длительность терапии – 3 недели;
  4. Чай из шалфея – 2 измельченные ложки травы добавляются в половину литра кипяченой воды. Для вкуса используется мята или мелиса;
  5. Для приготовления почечного чая требуется сусло (6 грамм), крапива (10 грамм), спорыш (8 грамм), хвощ (15 грамм). Компоненты следует тщательно перемешать после измельчения. Для лечения готовьте свежий раствор путем добавления 1-2 ложек сырья в 2 литра кипяченой воды. Пить на протяжении 10 дней трижды в день по ½ стакана;
  6. Отвар после картофеля нужно пить дважды в день по 2 стакана.

Другие растительные средства обладают меньшей эффективностью, поэтому назначаются реже.

Отдельно выделим прополис, который народные рецепты рекомендуют к употреблению вместе с другими противораковыми препаратами. Ежедневно принимайте 7 грамм, что повышает качество противоопухолевой терапии. Дозировку превышать не следует из-за повышенного риска аллергической реакции.

Нехирургические методы лечения

Абляция и эмболизация – две методики лечения рака печени доступные пациентам, которым не показано хирургическое вмешательство. С их помощью можно достичь частичной или полной деструкции (разрушения) опухолевых масс, расположенных в печени.

Абляция

Опухоли размером 3-5 см лучше всего подходят для абляции

Абляционная терапия – это нехирургический способ убийства раковых клеток, ее наиболее часто используют при лечении рака печени. Процедура предусматривает размещение специальной иглы или зонда непосредственно в опухоли и использования различных методов деструкции злокачественных клеток.

В зависимости от способа повреждение опухолевой ткани, абляционную терапию при раке печени подразделяют на:

  • Радиочастотную абляцию (англ. аббр. RFA): высокоэнергетические радиоволны нагревают и убивают раковые клетки.
  • Чрескожную этаноловую абляцию: этиловый спирт вводится в центр опухоли.
  • Криотерапию: жидкий азот пропускается через зонд, уставленный в опухоли, что приводит к заморозке раковых клеток.
  • Микроволновую абляцию: тепло от микроволн передается в злокачественную опухоль печени.

Данные процедуры сопряжены с некоторыми рисками. Наиболее часто встречаются следующие осложнения при абляционной терапии:

  • Гематома передней брюшной стенки в области, где вводится игла или зонд.
  • Повреждение кровеносных сосудов, расположенных в самой печени или рядом. Это может произойти в результате врачебной ошибки.
  • Инфекционные осложнения, включая абсцесс печени.
  • Повреждение желчного протока или других органов.
  • Диссеминация раковых клеток (редкое осложнение, возникает в результате распространения злокачественных клеток по ходу канала, который остается после извлечения иглы или зонда).

Эмболизация

Цель данной методики – добиться нарушения кровоснабжения рака печени, что приводит к «голоду» опухоли, она перестает расти. Этот вариант лечение рака печени может использоваться при больших опухолях, которые невозможно удалить хирургическим способом.

Эмболизация может сочетаться с химиотерапией (в этой ситуации она называется химиоэмболизацией) или радиотерапией (радиоэмболизацией).

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Народные средства лечения рака шейки матки

В настоящее время ученые оценивают возможности адъювантной и неоадъювантной
терапии, пытаются понять, могут ли они улучшить результаты хирургического
лечения.

Многообещающие результаты были получены во время исследований
молекулярно-генетических характеристик опухолевых клеток печени. Возможно,
в ближайшем будущем врачи смогут, отправив опухолевую ткань на анализ,
определить, у кого из пациентов после операции повышен риск рецидива, и
какими способами его можно снизить.

Для того чтобы пациенту могла быть выполнена трансплантация печени, должны
быть соблюдены некоторые условия. Нужно, чтобы опухоль имела небольшие
размеры (один очаг менее 5 см или 2–3 очага менее 3 см каждый) и не
вторгалась в кровеносные сосуды. Показания ограничены, в настоящее время
ученые ищут способы их расширить.

Подавление рака печени, воздействуя на цели, блокирующие опухоль на нижнем уровне

1

Концепция взаимного торможения нескольких целей была предложена в попытке усилить противоопухолевое действие, так как преимущества таргетной терапии оказалось недостаточно. Итак, основные мишени для совместного торможения развития гепатоцеллюлярной карциномы (см. рисунок слева).

Все чаще исследования показывают,  что опухоль неоднородна. И разные ее участки отвечают на разные воздействия. Кроме того, применяя метод следующего поколения секвенирования (ngs) polyclonality, было получено подтверждение, что гепатоцеллюлярная карцинома нуждается, при лечении, в воздействии на многие мишени, так как опухоль часто развивается при совместной активации нескольких независимых механизмов.

По этой причине стратегия подавления только одной цели заранее обречена на низкую эффективность. Здесь мы классифицируем стратегию многоцелевого воздействия на две: 1. подавление рака печени, воздействуя на две или множество целей, блокирующих опухоль на уровне рецепторов факторов роста и 2.

Мишени на уровне рецепторов факторов роста включают:

  • Рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) — применяют ингибиторы VEGFR
  • Рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR)
  • С-фактор мезенхимально-эпителиального перехода (c-MET)
  • Рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) — применяют индукторы FGFR
  • Сигнальный путь Wnt — сигнальный путь, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей
  • Трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-beta) — белок, который контролирует пролиферацию и клеточную дифференцировку.
  • HER2 — мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецептора эпидермального фактора роста EGFR/ErbB, кодируемый геном человека ERBB2. Амплификация или повышенная экспрессия гена HER2 играет важную роль в патогенезе и прогрессировании определённых агрессивных типов рака.

Клинические исследования показали высокую эффективность для лечения гепатоцеллюлярной карциномы применения бевацизумабом совместно с эрлотинибом, которые воздействуют сразу на HER-2, VEGFR, PDGFR, FGFR, EGF.

Ингибирование c-MET

Ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб подавляет С-фактор мезенхимально-эпителиального перехода (c-MET) в модели рака толстой кишки в дозировке, эквивалентной той, которой можно добиваться в клинической практике у людей.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18281498

1

Конечно это не рак печени. Но в модели рака печени целекоксиб не проверялся на ингибирование именно c-MET. Дело в том, что гепатоцеллюлярная карцинома показывает устойчивость к лечению самым эффективным из известных препаратов — к сорафенибу, если она сопровождается повышением экспрессии c-MET.

И поэтому совместное применение сорафениба с ингибиторами c-MET может помочь преодолеть сопротивление опухоли печени к лечению сорафенибом и сделать терапию эффективной. Если это так, то по идее совместное применение сорафениба с целекоксибом должно быть эффективно.

И действительно — это, как показывают исследования, эффективно. В 2013 году учеными из Клиники Раком Фукуока, Япония было показано, что сочетание целекоксиба и сорафениба синергически ингибируют клетки гепатоцеллюлярной карциномы в пробирке.

При чем даже, когда сорафениб используется в низких дозах, позволяющих снизить токсичность терапии. На рисунке слева индукция апоптоза (самоуничтожения) культур клеток рака HepG2 и Huh7 при обработке клеток сорафенибом и целекоксибом в одиночку или в сочетаниях.

Однако использовать целекоксиб для профилактики рака не стоит из-за риска сердечно-сосудистых заболеваний при очень длительном использовании. Но когда рак есть, то эта терапия оправдана. Также в 2014 году Национальный Университет Сунь Ят-Сен (Тайвань) показал в исследовании, что 60 дневное лечение целекоксибом улучшает выживание крыс с раком печени (см.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23564777
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24721996
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24591842
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23776502

2015 год, Центральный Южный Университет, Чанша, Китай и Университет Флориды, США. Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) избыточно экспрессируется в гепатоцеллюлярной карциноме. Ученые стремились выявить совокупное влияние целекоксиба (ингибитора ЦОГ-2) и интерферона альфа в пробирке и в естественных условиях у мышей с ксенотрансплантацией опухолевых клеток HLCZ01.

Лечения с целекоксибом и интерфероном альфа синергически подавляют пролиферацию клеток рака печени в зависимости от дозы и времени воздействия. В этом же 2015 году в Сычуаньском Университете (Китай), было показано, что комплексное лечение целекоксибом (в таблетках) и ланреотида (внутримышечно) у людей с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой может быть эффективно.

В июле 2008 года 49-летний мужчина был госпитализирован в больницу с жалобой на боль в правой части животе в течение трех месяцев. У мужчины была 15-летняя история хронического гепатита В и 20-летняя история алкоголизма.

После обследования у него была диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома. Пациенту давали целекоксиб и внутримышечно кололи ланреотид. Через год лечения масса опухоли сократилась с 12.6×9.1 см до 4.7×3.

8 см — в 3 раза. Этот результат был более впечатляющим, чем применение сорафениба, бевацизумаба. Пациента лечили: целекоксибом 200 мг (2 раза в сутки первые 3 месяца и 1 раза в сутки далее), ланреотид внутримышечно 40 мг ежемесячно.

Также пациенту делали курсы транскатетерной артериальной химиоэмболизации каждые 2-3 месяца, которые улучшают выживание при неоперабельных опухолях печени. Через 4 года лечения опухоль стала минимальной (см. снимки).

Данная терапия имеет большой потенциал для будущего клинического исследования. 

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25724899
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26554780
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25746137

2014 год, Китай, Университета Тяньцзинь. Данное исследование было проведено с целью изучения воздействия доксициклина на время выживания мышей с гепатоцеллюлярной карциномой и скорость роста опухоли. Как видно на графике, мышки с доксициклином намного меньше умирали от рака печени (человеческая опухоль, которую вживили в мышек), а опухоль печени развивалась на 43,39% медленнее.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25277383

2015 год, Международный Университет, Каир. Доксициклин имеет противоопухолевую эффективность, как ингибитор матриксных металлопротеиназ-9 (ММП-9). Крыс с опухолью печени лечили доксициклином 16 недель с использованием дозировки 5 мг/кг (для человека весом 80 кг — это примерно 40 мг доксициклина в сутки).

Дозировка 40 мг доксициклина медленного высвобождения (Periostat(®)) с 2006 года одобрен FDA в США в дозе 40 мг для лечения хронических воспалительных заболеваний кожи, розацеа и пародонтита, как препарат с высоким профилем безопасности при приёме в течение длительного времени (годами).

Доксициклин в настоящее время является единственным одобренным FDA США ингибитором матриксных металлопротеиназ — в том числе ингибитором коллагеназы. Минидозы доксициклина до 50 мг в сутки безопасны и не влияют на микрофлору человека.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25999065

1

Трансформирующий фактор роста-β (TGF-beta) является фактором, обуславливающим сопротивление гепатоцеллюлярной карциномы лечению сорафенибом, Индукция TGF-beta снижает цитотоксичность клеток рака гепатоцеллюлярной карциномы от сорафениба на 15-54%.

В 2014 году ученые из Университета Ниигата (Япония) исследовали ингибитор TGF-beta вальпроевую кислоту для лечения совместно с сорафенибом. Вальпроевая кислота позволила обойти сопротивление опухоли лечению, индуцированное TGF-beta.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24817927

В 2016 году Центральный Южный Университет (Китай) показал, что сульфорафан из брокколи способен подавлять TGF-beta и вызывать апоптоз гепатоцеллюлярной карциномы в модели гепатоцеллюлярной карциномы и в естественных условиях на мышах с ксенотрансплантантами.

Интересно (см. график), что антиоксидант ацетилцистеин (АЦЦ) и сам не действовал на опухоль и отменял действие сульфорафана при совместном применении, потому, что АЦЦ антиоксидант, а сульфорафан митогорметин — они конфликтуют друг с другом.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26935987

Ингибирование Wnt

2015 год, Испания, Университетская Больница Вальме. Сигнальный путь Wnt/β-катенин имеет тесную связь с раком. Мутации в β-catenin, которые активизируют сигнальный путь wnt, происходят в одной трети всех опухолей.

И часто нарушает чувствительность рака к химиотерапии. Накопление β-катенина активирует транскрипцию нескольких генов, связанных с дифференцировкой клеток и пролиферацией. Исследования показали, что экспрессия β-катенина была выше в раковых клетках гепатоцеллюлярной карциномы в сравнении с клетками здоровых тканей печени.

Таким образом wnt-1 — это фактор, который помогает клеткам рака печени выживать. Метформин, через АМПК, снижает уровень β-катенина и приводит к подавлению сигнального пути wnt/β-катенин в раковых клетках печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4450187
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21501658

2006 год, США, Университет Питсбурга. Целекоксиб не годится для профилактики рака, так как может повысить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако может применяться для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, как уже было показано выше.

Также целекоксиб оказывает влияние на сигнальный путь Wnt/β-катенин. Целекоксиб при высоких дозах влияет на белок β-катенин, вызывая его деградацию, сокращая пролиферацию и выживание клеток раковой опухоли гепатоцеллюлярной карциномы.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17275129

1

Часто гепатоцеллюлярная карцинома имеет устойчивость к лечению сорафенибом из-за гиперактивации сигнальных путей RAS/RAF/MEK/ERK или/и PI3K/Akt/mTOR. Доклинические исследования показывают, что комбинированное блокирование этих путей, совместно с лечением сорафенибом, повышает эффективность терапии.

Так была показана эффективность применения комбинации ингибитора МЕК рефаметиниба и сорафениба для азиатских пациентов. Предварительные исследования показывают большую эффективность блокирования одновременно пути RAS/RAF/MEK/ERK и пути PI3K/Akt/mTOR.

И хотя стратегия двойной блокады на нижней линии сразу двух путей выглядит очень заманчиво, все же существующие средства для этой блокады пока слишком токсичны, что делает малодоступной такую стратегию. Нужно искать новые ингибиторы на уровне этих двух путей.

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы зависят от типа рака печени. При холангиокарциноме наблюдается потливость, желтуха, боли в животе, потеря веса и увеличение печени. Гепатоцеллюлярная карцинома сопровождается болями в животе, рвотой, анемией, болями в спине, желтухой, кожным зудом, потерей веса и лихорадкой.

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Папилломы: что это такое, виды, фото и лечение

Проявления первичного рака печени весьма разнообразны. Как правило, развиваются общие симптомы рака, характер и проявление которых зависят от вариантов течения новообразования. При типичной картине ведущими симптомами являются прогрессирующая слабость, адинамия, потеря аппетита, кахексия, нередко тошнота и рвота.

Появляются чувство тяжести и постоянные боли в правом подреберье, развивается анемия. Печень быстро увеличивается в размерах, при этом ее нижний край часто определяется на уровне пупка и ниже. При пальпации печень умеренно болезненна, плотная, бугристая. Иногда пальпируется изолированный опухолевый узел.

В начальной стадии у рака печени нет каких-либо характерных признаков, позволяющих однозначно заподозрить онкологическое поражение печени, а присутствуют лишь симптомы, схожие с неспецифическими заболеваниями печени и желчевыводящих путей (желчнокаменной болезнью, холангитами, холециститами и т. д.).

1

Именно по этой причине многие пациенты впервые обращаются за врачебной помощью уже тогда, когда болезнь достигает третьей стадии. Кроме того, участились случаи первичного обращения пациентов за медицинской помощью и первичного выявления рака печени сразу на четвертой стадии.

Клинические симптомы при раке печени условно можно разделить на 2 группы:

  1. общие симптомы для всех онкозаболеваний:
    • отсутствие аппетита;
    • анемия;
    • беспричинная потеря веса;
    • субфебрильная температура;
    • слабость;
  2. симптомы рака печени:
    • увеличение печени (гепатомегалия);
    • ощущаемое при пальпации образование;
    • желтуха;
    • асцит (скопление жидкости в брюшной полости);
    • диспепсические расстройства (тошнота, запоры, жидкий стул);
    • дискомфорт и тянущие боли в области правого подреберья;
    • кровотечения.

Терапия антителами подавляющими ангиогенез совместно с химиотерапией.

В настоящее время существуют технологии, которые помогают доставлять
химиопрепараты прямо в опухоль в печени. Главное преимущество таких
процедур в том, что лишь небольшое количество препарата поступает в общий
кровоток, поэтому побочные эффекты минимальны.

  • При внутриартериальной химиотерапии в области паха
    делают прокол, вводят в бедренную артерию катетер, проводят его в
    сосуд, питающий опухоль, и вводят химиопрепарат.
  • Некоторым пациентам выполняют химиоэмболизацию. В
    питающий опухоль сосуд помещают катетер, через него вместе с
    химиопрепаратом вводят эмболизирующий препарат.
    Последний состоит из особых микроскопических частиц – микросфер, которые перекрывают просвет сосуда.
    Опухолевые клетки перестают получить кислород, питательные вещества, и
    погибают. Современные эмболизирующие препараты позволяют проводить
    процедуру максимально эффективно и безопасно. Нормальная ткань печени
    не страдает, потому что она получает питание из другого сосуда.

Рецепторы тирозин киназ (RTKs) — это высокоспецифичные рецепторы клеточной поверхности для многих полипептидных факторов роста, цитокинов и гормонов.  

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25074939
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27626176

На сегодняшний день терапевтическая стратегия действия на RTKs совместно с химиотерапией для лечения гепатоцеллюлярной карциномы наиболее эффективно себя показала во второй фазе клинического исследования на примере сорафениба совместно с доксорубицином. Доксорубицин (60 мг/м2) плюс сорафениб (400 мг дважды в день).

Университет Джона Хопкинса, 2013 год, США. При раке легких, метформин снизил на 40% фосфолирование  RTKs в тканях легких мышей независимым от АМПК и ИФР-1 способом. Дозировка метформина в переводе на человеческую — примерно 250 мг на 10 кг веса тела (для человека 80 кг — 2000 мг метформина в сутки).

1

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23771523

Это, конечно, не в тканях печени (предыдущее исследование). Но тем не менее, метформин можно проверить на подавление фосфолирования RTKs и в печени. Тем более, что мета-анализ 2016 года от Центрального Южного Университета (Китай), показал, что применение метформина было ассоциировано с лучшей выживаемостью диабетических больных людей с раком печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27494848

Кроме того для защиты от окислительного стресса эффективность большую, чем витамин Е, показывает метформин (агонист АМПК) за счет эффекта митогормезиса. В том числе мета-анализ лечения сахарного диабета метформином обнаружил, что применение метформина может привести к снижению частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы на 50%.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27957239

Клональные антитела, нацеленные на лиганды или рецепторы, влияющие на ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов, питающих опухоль), широко применяются для лечения различных видов рака. Ведь ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов) является одним из важнейших факторов возникновения и развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Также терапия клональными антителами гепатоцеллюлярной карциномы показала хорошие перспективы. Однако в одиночку терапия клональными антителами недостаточно эффективна. Однако моноклональное антитело бевацизумаб в лечении гепатоцеллюлярной карциномы было малоэффективным в отличии от лечения других опухолей.

1

Однако совместное применение бевацизумаба с химиотерапией может быть эффективнее, чем лечение отдельно одной химиотерапией. Например, GEMOX-B таблетки, содержащие гемцитабин, оксалиплатин, и бевацизумаб продемонстрировали умеренную противоопухолевую активность и хорошую переносимость у пациентов с неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27626176

Мелатонин потенциально мощное средство для лечения рака печени, которое проверено на крысах, но его ещё нужно проверять на людях, но совместно с другими средствами он может усилить апоптоз (самоуничтожение) опухоли рака печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23756865
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26656265
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22074586

Рост гепатоцеллюлярной карциномы опирается на ангиогенез через сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf). Мелатонин, основной гормон, который вырабатывается в шишковидной железе, может оказывать антипролиферативное, антиангиогенное и антиметастатическое действие в раковых клетках печени мышей и человека при лечении гепатоцеллюлярной карциномы, путем мощного вмешательства в активацию транскрипции генов vegf, Такие же результаты были показаны в исследовании от Отдел Радиационной Онкологической Больницы (Италия) в 2001 году с участием 20 пациентов с метастатическим раком печени. Пациенты получали мелатонин перорально по 20 мг/сутки вечером в течение, как минимум, 2 месяцев.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27347130
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23756865
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11335879

Мелатонин во многих исследованиях показывал улучшение маркеров и функции печени. А также мелатонин потенциальное средство, которое у крыс усиливает апоптоз (самоуничтожение) опухоли рака печени.

2018 год, Университет Провинции Шаньдун (Китай). Метформин в сочетании с куркумином подавляет рост (сильнее чем метформин или куркумин по отдельности), подавляет метастазирование и ангиогенез гепатоцеллюлярной карциномы в клеточных культурах и в мышиной модели ксенотрансплантанта.

Эти эффекты были связаны с подавлением экспрессии MMP2/9, vegf и vegfr-2, ап регулирование PTEN, Р53 и подавление сигнальных путей PI3K/Akt/mTOR/NF-κB и EGFR/STAT3. Примерная дозировка в эквиваленте для людей:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28833603
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25326336

Мета-анализ 2016 года от Центрального Южного Университета (Китай), показал, что применение метформина было ассоциировано с лучшей выживаемостью диабетических больных людей с раком печени. Из 11 исследований, вошедших в мета-анализ, 8 показали преимущество в выживании.

Также по данным 2016 года от Национального Института Рака, метформин усиливает терапию сорафенибом при лечении гепатоцеллюлярной карциномы. Метформин в дополнении к сорафенибу вызывал значительное снижение жизнеспособных раковых клеток по сравнению с лечением сорафенибом в одиночку только после 48 часов лечения в пробирке.

Данное исследование раскрывает возможное действие метформина, которое вполне возможно покажет себя эффективно в клинических испытаниях. Тем более, что оба препарата в одиночку подавляют рост раковых опухолей в исследованиях на людях — пусть и сорафениб делает это гораздо лучше. Но вместе их потенциал выглядит более мощно.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4911882

1

Медицинский Университет Нара, Япония, 2003, 2005 годы. Комплексное лечение интерфероном бета и периндоприлом (лекарства для нормализации артериального давления группы иАПФ) в дозировках, применимых для людей (по аналогии),  может подавлять ангиогенез и сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf) в гепатоцеллюлярной карциноме у мышей.

Оба препарата широко применяются в клинической практике и доступны для применения. Лекарства вводили в дозах: периндоприл ежедневно, а интерферон бета 1 х 10 (4) МЕ 2 раза в неделю — для мышей. Как мы видим на графике слева, по отдельности интерферон и периндоприл незначительно замедляли рост опухоли печени.

Однако вместе они полностью заблокировали рост опухоли у мышей на протяжении 21 дня наблюдения, начиная с 14 дня. Такое же исследование было проведено и на крысах этими же учеными в 2005 году. Это может быть перспективной стратегией лечения гепатоцеллюлярной карциномы у людей.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14676130
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15706423
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16101147

Периндоприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) подавляет рак печени — гепатоцеллюлярную карциному. Противоопухолевая активность периндоприла, кажется, не зависит от снижающих давление механизмов, поскольку ни лозартан, ни кандесартан, даже при более высоких дозах не могут подавлять развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Учитывая тот факт, что периндоприл практически показывает отсутствие цитотоксичности и обычно хорошо переносится, то это перспективный препарат против рака печени, который после клинических испытаний могут в будущем назначать врачи, именно, от рака.

Ссылки, где можно почитать исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11309359
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11984065
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18840010

Следует отметить, что в исследованиях на мышах терапия рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы) периндоприлом показывает очень сильный синергизм при совместном применении с витамином К2. А при совместном применении периндоприла с интерферон-бета эффект еще сильнее.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15706423
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14676130
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15826718

Пять рандомизированных контролируемых испытаний оценивали профилактическую эффективность витамина К2 (менатетренон) на рецидив рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы). Витамин К2 улучшил выживаемость пациентов  с раком печени в течение 1-го года болезни. Доза витамина К2 в исследовании варьировалась от 45 мкг до 90 мкг в сутки.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23191943

Учитывая такие интересные данные по витамину К2 (менатетренон) и предыдущие данные по применению периндоприла и интерферона, японские ученые из Медицинского Университета Нара, Япония в 2009 году, решили проверить совместное использование этих средств в исследованиях на людях.

1

В исследовании участвовали 87 пациентов с диагнозом гепатоцеллюлярная карцинома. В данном исследовании после лечебной терапии рака печени использовали особую форму витамина К2 (menatetrenone) 45 мг/сут и периндоприл 4 мг/сут.

контроль G1, а комбинация — G2), а также снизило в сыворотке крови сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf). Также был подавлен маркер рака печени Альфа-фетопротеин. Отдельное применение периндоприла показало гораздо меньшую эффективность, а отдельное применение витамина К2 вообще не было эффективным.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19501932
Понравилась статья? Поделиться с друзьями: